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27/05/2015

Les « promesses électorales » des bêtabloquants pour le choc septique seront-elles tenues ?

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© SRLF et Lavoisier SAS 2015 

Le choc septique reste grevé d’une mortalité importante, même si la tendance est à la baisse depuis l’adoption des recommandations internationales de la Surviving Sepsis Campaign au début des années 2000. En parallèle, la plupart des thérapeutiques initialement prometteuses ont finalement échoué à améliorer la mortalité (protéine C activée, hydrocortisone) ou se sont révélées délétères (contrôle strict de la glycémie par insulinothérapie). Dans l’arsenal des thérapeu- tiques, il reste probablement la prise en charge précoce du choc septique (EGDT de l’étude de Rivers), qui est ancrée dans les pratiques des réanimateurs, y compris dans les grou- pes contrôles des deux récentes études multicentriques négatives nord-américaine (Process) et australienne (ARISE). 

L’idée d’utiliser des bêtabloquants au cours des états hyperkinétiques septiques ne date pas d’hier . Mais le « passage à l’acte » clinique est beaucoup plus récent. Ceci dit, si on met dans la balance les effets positifs et négatifs des catécholamines, on serait plutôt tenté de « décatécholaminiser » nos patients, du moins après la phase de sauvetage initiale. Augmenter le débit cardiaque afin d’augmenter le transport en O2 par l’utilisation d’agents inotropes positifs augmente la mortalité . Facteurs de risque de choc post- arrêt cardiaque, initiatrices des cardiomyopathies de stress, les catécholamines peuvent clairement avoir des effets délétères. Dans la cardiopathie septique  réversible en général en quelques jours , on constate, quand des autopsies ont été réalisées, des anomalies histologiques compatibles avec une toxicité des catécholamines (bandes de contraction, infiltrats de cellules mononucléées...). La troponine augmente d’ailleurs souvent dans ce contexte, même si la macrocircu- lation coronaire s’adapte a priori à la situation. Chez la souris, on retrouve les caractéristiques d’une hibernation myocardique : malgré une perfusion et une oxygénation préservées, on retrouve une dysfonction contractile, une aug- mentation de la captation de glucose et de l’expression de GLUT4, ainsi qu’une augmentation des dépôts de glycogène. 

Il n’est donc pas logique de continuer à « fouetter » le système cardiovasculaire dès lors que la périphérie s’est mise en hibernation. Au contraire, diminuer l’état hyperkinétique pourrait avoir des effets intéressants, sur le myocarde bien sûr en permettant potentiellement une meilleure effica- cité du remplissage diastolique et une diminution de la consommation en oxygène du myocarde, sur la toxicité des catécholamines circulantes sur le plan inflammatoire, perméabilité vasculaire, coagulation... Chez les patients brûlés, chez qui un état hyperkinétique est également présent, les bêtabloquants semblent prometteurs . 

Concernant le sepsis, l’utilisation d’esmolol (bêtabloquant de demi-vie courte, cardiosélectif, sans activité sympathomimétique intrinsèque) lors de pneumonies infectieuses modérément sévères s’est révélée faisable. Ensuite, l’étude pilote de Morelli sur 25 patients en état de choc septique a montré des résultats encourageants. L’étude n’était pas contrôlée, rendant toute conclusion définitive difficile, mais toujours est-il que la mise en route d’esmolol intraveineux chez des patients stabilisés après 24 heures de prise en charge semblait bien tolérée. Les patients devaient avoir une pression artérielle moyenne de plus de 65 mmHg, une SvO2 supérieure à 65 %, une pression veineuse centrale (PVC) supérieure à 8 et une pression pulmonaire d’occlusion (PAPO) supérieure à 12 mmHg. L’objectif était de maintenir la fréquence cardiaque en-dessous de 95 battements par minute pendant 24 heures. En 24 heures avec ce traitement, l’index cardiaque diminuait et le volume d’éjection systolique augmentait parallèlement. Aucun patient n’était traité par inotrope positif. Sous ce traitement, le pH se normalisait et les doses de noradrénaline diminuaient. Le transport en O2 diminuait, mais la consommation en O2 également. La microcirculation appréciée par vidéomicroscopie au niveausublingual s’améliorait également de façon notable et devenait moins hétérogène. Bien sûr, en l’absence de placebo, la part de l’évolution naturelle des patients n’était pas quantifiable. 

L’étude suivante était comparative, randomisée en ouvert . Les patients étaient inclus 24 h après le début du choc septique s’ils restaient tachycardes. L’esmolol en intraveineux était titré de manière à obtenir une fréquence cardiaque inférieure à 95 battements par minute et poursuivi jusqu’au décès ou à la sortie de réanimation. Le critère de jugement principal était la baisse de la fréquence cardiaque. Considérant ce critère principal, l’étude était positive. De plus, la faisabilité de ce traitement en termes de sécurité était confirmé, et ce d’autant que, parmi les critères de jugement secondaires, on constatait une baisse des doses nécessaires de noradrénaline, une amélioration du débit de filtration glomérulaire et une baisse de mortalité dans le groupe esmolol. Cette dernière donnée a fait couler beaucoup d’encre et de salive depuis la publication de l’article. En effet, la mortalité dans le groupe contrôle est très importante. Un des arguments avancés par les auteurs est que, dans leur registre précédent, les patients ayant une fréquence cardiaque encore élevée à 24 heures de réanimation avaient ce même taux de mortalité élevé (sous-groupe de patients possiblement très graves). Cette donnée trouve peut-être un début de réponse dans l’étude micro-SOAP, qui montre que, chez les patients tachycardes (fréquence cardiaque > 90) seulement, les altérations microcirculatoires sont indépendamment prédictives de mortalité. Il est évident que les résultats de Morelli, bien que très intéressants et finalement pas si surprenants (peut- être même encore moins que dans l’insuffisance cardiaque il y a 20 ans, et pourtant...), sont à tempérer. Premièrement, il faut comprendre pourquoi les bêtabloquants ont fonctionné : effet purement cardiovasculaire, effet anti-inflammatoire, effet métabolique... Il n’est par ailleurs pas exclu que la poursuite de l’esmolol pendant toute la durée de séjour ait prévenu des événements cardiovasculaires chez les patients traités. Une étude récente nous montre que les patients sur- vivants d’un choc septique (même si ça a été regardé davantage à distance que dans l’étude de Morelli) ont de facto un surrisque cardiovasculaire, en faisant peut-être de l’antécédent de choc septique un nouveau facteur de risque cardio- vasculaire... 

Deuxièmement, il faut reproduire ces résultats dans d’autres centres, dans le cadre bien sûr d’études déclarées, hors traitement de troubles du rythme supraventriculaires, qui correspond à l’autorisation de mise sur le marché (AMM) en France. 

Enfin, il faudra déterminer le cas échéant quels patients pourraient bénéficier de ce traitement, sous couvert fort probablement d’un monitorage rapproché. 

Pour conclure, il existe un rationnel fort en faveur de l’utilisation des bétabloquants cardiosélectifs à demi-vie courte dans le choc septique. Afin de ne pas reproduire les erreurs passées, il est nécessaire d’identifier le sous-groupe de patients pouvant en bénéficier, ainsi que le bon timing d’initiation. 

Références 

1. Berk JL, Hagen JF, Beyer WH, et al (1969) The treatment of endotoxin shock by beta adrenergic blockade. Ann Surg 169:74–81 

2. Gattinoni L, Brazzi L, Pelosi P, et al (1995) A trial of goal- oriented hemodynamic therapy in critically ill patients. SvO2 Collaborative Group. N Engl J Med 333:1025–32 

3. Schmittinger CA, Dunser MW, Torgersen C, et al (2013) Histo- logic pathologies of the myocardium in septic shock: a prospec- tive observational study. Shock 39:329–35 

4. Levy RJ, Piel DA, Acton PD, et al (2005) Evidence of myocar- dial hibernation in the septic heart. Crit Care Med 33:2752–6
5. Rudiger A (2010) Beta-block the septic heart. Crit Care Med 38 

(10 Suppl):S608–12
6. Herndon DN, Hart DW, Wolf SE, et al (2001) Reversal of cata- 

bolism by beta-blockade after severe burns. N Engl J Med 

345:1223–9
7. Gore DC, Wolfe RR (2006) Hemodynamic and metabolic effects 

of selective beta1 adrenergic blockade during sepsis. Surgery 

139:686–94
8. Morelli A, Donati A, Ertmer C, et al (2013) Microvascular effects 

of heart rate control with esmolol in patients with septic shock: a 

pilot study. Crit Care Med 41:2162–8
9. Morelli A, Ertmer C, Westphal M, et al (2013) Effect of heart rate 

control with esmolol on hemodynamic and clinical outcomes in patients with septic shock: a randomized clinical trial. JAMA 310:1683–91 

10. Yende S, Linde-Zwirble W, Mayr F, et al (2014) Risk of cardio- vascular events in survivors of severe sepsis. Am J Respir Crit Care Med 189:1065–74 

 

Réanimation (2015) 24:89-90 DOI 10.1007/s13546-015-1049-3 

01/05/2015

Asthme Aigüe Grave

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Question 1

Quelle est la prévalence de l’asthme aigu grave ?

On estime à 300 millions de personnes la population asthmatique dans le mondeavec une prévalence globale estimée entre 1 et 18% de la population mondiale1. Concernant la France, la prévalence de l’asthme serait de 5% chez l’adulte et de 10 à 18% chez l’adolescent. Son incidence est de 5,8 pour 1 000 personnes années.

Le taux de mortalité de l’AAG diminue depuis 1998. Lesexplications à cette tendance sont l’amélioration des prises en charge avec l’utilisation de corticoïdes inhalés ainsi qu’une meilleure éducation des patients.En France, on recense un taux de mortalité d’environ 1200 décès par an, dont la moitié chez les moins de 65 ans2, bien que ces chiffres soient vraisemblablement surestimés. Parallèlement, on évalue le nombre d’hospitalisations annuelles entre 50 000 et 100 000 pour exacerbations aiguës de la maladie asthmatique et entre 8 000 et 16 000 le nombre d’hospitalisations pour les AAG3.Ainsi, à l’échelle française, la maladie asthmatique représente 1,5 milliards d’euros de dépenses de santé publique dont 38% liés à l’hospitalisation et 37% liés à l’absentéisme.

 

Question 2

Quels sont les facteurs de risque d’AAG ?

La fréquence des exacerbations aiguës est variable suivant les individus. Certains sont plus prédisposés que d’autres à présenter des épisodes successifs de crise (exacerbation- prone asthma). Ce risque de récidive semblerait être néanmoins indépendant des facteurs démographiques, cliniques ainsi que de la gravité ou de l’état de contrôle de la maladie. L’explication tiendrait plutôt à l’existence d’un profil caractéristique de patients prédisposés à faire des crises fréquentes. Ce profil comprendrait l’existence de certains facteurs : sinusite chronique, troubles psychiatriques, intolérance aux anti-inflammatoires non stéroïdiens et limitation irréversible des débits expiratoires.

A l’échelle individuelle, les patients ayant consulté aux urgences les mois précédents, ceux hospitalisés pour asthme, en particulier en réanimation avec le recours à l’intubation trachéale sont particulièrement à risque d’AAG. Majoritairement, l’AAG paraît plus fréquent chez les malades évoluant dans un environnement social défavorisé et vivant seuls. Parallèlement, la tendance est de retenir comme principaux facteurs de risque d’AAG: la non-compliance au traitement, le mauvais contrôle de la maladie asthmatique, la sous-utilisation des corticoïdes et l’inaptitude ou le refus de surveillance par l’autoévaluation du DEP.

 

Question 3

Faut-il mesurer le débit expiratoire de pointe dans l’AAG ?

Il est important d’évaluer la gravité d’une crise d’asthme suivant son degré d’obstruction bronchique par l’effondrement des débits expiratoires : Volume Expiratoire Maximal en 1 Seconde (VEMS) et débit expiratoire de pointe (DEP). En pratique clinique, seul le DEP est accessible en urgence pour évaluer la gravité d’une crise d’asthme et établir son suivi sous traitement. Le DEP fait office de gold-standard. Exprimé en Litre/min, il représente le volume généré lors d’un effort - considéré comme maximal - d’expiration forcée, après une inspiration profonde. La meilleure de 3 mesures successives est généralement retenue. Le DEP dépend du volume du poumon, de sa compliance et des dimensions des voies aériennes. Il existe donc des valeurs standards dites DEP théorique suivant la taille, le sexe et l’âge du patient.

Des recommandations ont permis de définir des critères précis pour le diagnostic d’AAG en France4. On catégorise ainsi la gravité d’une crise d’asthme à partir de la mesure du DEP suivant sa valeur théorique (définie par les abaques) ou, mieux encore, de la valeur individuelle de référence du patient à l’état stable. Ainsi, on parle d’AAG pour une valeur de DEP mesurée < 30% de sa valeur théorique ou de référence.

 

Question 4

Quels sont les autres signes cliniques d’AAG ?

  • crise inhabituelle ou rapidement progressive     
  • difficulté à parler ou à tousser
  • orthopnée et/ou dyspnée importante
  • agitation, sueurs, cyanose péribuccale
  • signes de lutte, un tirage
  • FR ≥ 30/ min
  • FC ≥ 120 bpm
  • normo ou hypercapnie

 

Question 5

Quel est le traitement de première intention ?

β2- mimétiques

Le traitement de première intention est le recours aux β2-stimulants. Les β2-mimétiques sont les bronchodilatateurs de référence en raison de leur efficacité, de leur rapidité d’action et de l’absence d’effets secondaires majeurs lorsqu’ils sont délivrés par voie inhalée5. Leur délai d’action est de 5 minutes, pour une durée d’action de 15 minutes. Leurs effets secondaires retrouvés sont la tachycardie (par leur action β) et l’hypokaliémie (par transfert trans-membranaire entre les secteurs intra et extra-cellulaires).

 

Le gaz vecteur

Sur le plan pratique, les β2-mimetiques (terbutaline, salbutamol) sont délivrés par un masque facial pour nébulisation sous l’effet d’un gaz propulseur avec un débit compris entre 6 et 8 l/min afin d’obtenir une granulométrie optimale des particules (environ 5 microns). Le gaz vecteur sera fonction de l’état d’oxygénation du patient mesuré par la SpO2. Si celle-ci est ≥ 95%, le gaz vecteur pourra être l’air. L’oxygène sera gaz vecteur si la SpO2 initiale est < 95%. Si malgré les 6-8 L/min, l’oxygène vecteur n’est pas suffisant, il faudra alors améliorer l’oxygénation par la pose de lunettes et non pas augmenter le débit de gaz au-delà de 8 L/min afin de garder la bonne granulométrie des particules nébulisées.

Le mélange hélium-oxygène n’est jusqu’à présent pas recommandé en routine bien que, en raison de ses caractéristiques, il présenterait un intérêt certain chez les patients graves.  En effet, l’hélium entraine une diminution des pressions de ventilation, des résistances expiratoires, avec par conséquent une amélioration de l’homogénéité du rapport ventilation/perfusion et donc une amélioration de la diffusion des médicaments nébulisés6. Le schéma thérapeutique recommandé dans l’AAG est de réaliser 3 nébulisations consécutives pendant la première heure5.

 

Anticholinergiques

Les anticholinergiques (bromure d’ipratropium) inhibent les récepteurs muscariniques, à  l’origine d’une bronchodilatation moins marquée qu’avec les β2 mimétiques. Ils offrent un effet additif certain dans l’AAG. L’efficacité des β2 associée aux anticholinergiques serait supérieure aux β2 seuls7. Leurs délais d’action seraient de 60 à 90 minutes. Il est donc recommandé de réaliser dans l’AAG 3 nébulisations de β2-mimétiques associées au bromure d’ipratropium dans l’heure.

 

Corticothérapie 

La corticothérapiea une action retardée sur la composante inflammatoire de la crise mais potentialise plus précocement l’effet des β-2-mimétiques. Les corticoïdes sont à donner systématiquement et le plus rapidement possible. Leur délai d’action est de 60 minutes La posologie recommandée est de 1 mg/kg d’équivalent prednisolone intraveineuse ou per os.

 

Question 6

Quel est le traitement de deuxième intention ?

En cas de persistance de signes de gravité après 3 nébulisations continues dans l’heure ou de non réponse au traitement initial (c’est-à-dire, DEP<70% à 2 heures de la prise en charge), il faut envisager la mise en route du traitement de deuxième intention. Dans tous les cas, il faut maintenir les nébulisations de β2-mimétiques et bromure d’ipratropium à raison de 1 à 2 nébulisation par heure.  

 

Sulfate de Magnésium

Le sulfate de magnésium est le traitement de seconde intention. Cet électrolyte présente une action broncho-dilatatrice par effet anti-calcique sur les fibres musculaires lisses. Il aurait un intérêt démontré en termes d’amélioration des critères spirométriques pour les sous-groupes des patients les plus graves en cas de résistance au traitement initial. La posologie préconisée est de 2g en 20 min par voie intra veineuse en débit continu à la seringue électrique8.

 

Adrénaline

La place de l’adrénaline dans l’AAG est réservée au choc anaphylactique ou en cas de collapsus. On commencera alors par 0,5 mg/heure par voie intra veineuse continue à la seringue électrique. L’adrénaline par voie nébulisée n’a pas montré d’avantages par rapport aux β agonistes. Elle n’a donc pas d’intérêt par cette voie, ce d’autant qu’elle peut induire des effets secondaires tels que des troubles du rythme.

 

β2-mimétiques par voie intra-veineuse

Le recours aux β2-mimétiques par voie intra-veineuse n’est indiqué qu’en cas d’impossibilité d’utiliser la voie inhalée9. Dans ce cas on administrera le traitement en débit continu par seringue électrique à 1 à 2 mg/hsans faire de dose de charge en intra veineux direct. Il est inutile d’augmenter les posologies au-delà de 5mg/h4

 

Question 7

Qu’est-ce que l’hypercapnie permissive ?

Les indications d’intubation se raréfient en raison de l’optimisation de la thérapeutique inhalée. Le recours à la ventilation artificielle doit être mesuré en raison du risque important de barotraumatisme. L'intubation est indiquée en cas de faillite majeure de la mécanique ventilatoire et/ou de défaillance d’organe type coma, défaillance hémodynamique, arrêt cardio-respiratoire.

La ventilation mécanique invasive doit limiter le risque de barotraumatisme en raison des caractéristiques des patients asthmatiques : hyperinflation dynamique et baisse de compliance de l’arbre trachéobronchique. Le mode ventilatoire est soit en pression contrôlée soit en volume contrôlé avec régulation de pression. Le risque de barotraumatisme est majeur. Ainsi, les réglages du respiratoire sont en rapport avec une « hypercapnie permissive » :

- volume courant très faible (6 ml/kg), 

- temps expiratoire long (rapport I/E de 1/3 à 1/5),

- fréquence respiratoire basse (6 à 8 cycles/min),

- débit instantané d’insufflation élevé (100 L/min).

- La FiO2 est réglée de manière à obtenir une SpO2 ≥ 95%.

- La pression de plateau doit être limitée à 30cmH2O maximum. La surveillance de la pression télé-expiratoire en gaz carbonique (PETCO2) est également importante, l’aspect de la courbe de capnographie permet d’évaluer la sévérité du bronchospasme.

 

Question 8

Quels sont les éléments de surveillance de l’AAG ?

La surveillance d’un patient en AAG répond à des objectifs paracliniques à des intervalles de temps précis9.

En premier lieu, l’examen clinique permet d’évaluer à la fois l’efficacité thérapeutique et l’évolution du patient. Il repose sur la disparition ou l’amélioration des signes de gravité généraux (neurologiques, hémodynamiques, respiratoires) et l’amélioration auscultatoire par la levée de l’obstruction bronchique. 

L’outil de surveillance paraclinique considéré comme étant le gold-standard est le DEP. Les experts recommandent une surveillance du DEP 2 heures après l'admission du patient puis à 3 ou 4 heures. L'évolution des valeurs du DEP lors de ces délais de temps est une aide décisionnelle à l'indication d'hospitalisation.

Ainsi,

  • Pour une mesure initiale de DEP < 30 % de sa valeur théorique,l'hospitalisation est systématique quelle que soit la réponse ultérieure autraitement.
  • Pour une mesure initiale de DEP comprise entre 30% et 50% de sa valeur théorique, l'hospitalisation est recommandée dans la plupart des cas. Elle est indiquée lorsque l'amélioration est insuffisante(DEP < 70%) après 3 heures d'observation et administration d'aumoins 3 nébulisations de β2-agonistes.
  • Pour une mesure initiale de DEP comprise entre 50 et 70% de la théorique, l'hospitalisation est indiquée en cas de mauvaise réponse du traitement (DEP < 70 %) après 3 heures d'observation et l'administration d'au moins 3 nébulisations de β2-agonistes.
  • Pour une mesure initiale de DEP > 70% de la théorique, une hospitalisation n’est jamais nécessaire.

 

Références :

1.   Masoli M, Fabian D, Holt S, The global burden of asthma: executive summary of the GINA Dissemination Committee report., Global Initiative for Asthma (GINA) Program. Allergy. 2004 May

2.   Marie-Christine Delmas, Abdelkrim Zeghnoun, Eric Jougla. Mortalité par asthme en France métropolitaine, 1980-1999, InVeS, BEH n°47/2004.

3.   Hospitalisations pour asthme en France Métropolitaine 1998-2002, Évaluation à partir des données du PMSI, 2007, InVS.

4.   E. L’Her, Révision de la troisième conférence de consensus en réanimation et médecine d’Urgence de 1988 : prise en charge des crises d’asthme aiguës graves de l’adulte et de l’enfant (à l’exclusion du nourrisson) Réanimation et urgences médicales, Rev Mal Respir, 2002, 19, 658-665. SPLF, Paris, 2002.

5.   Besbes-Ouanes L, Nouira S, Elatrous S, Knani J, Boussarsar M, Abroug F. Continuous versus intermittent nebulization of salbutamol in acute severe asthma: a randomized, controlled trial. Ann Emerg Med. 2000 Sep;36(3):198-203.

6.   Rodrigo GJ, Rodrigo C, Pollack CV, Rowe B. Use of helium-oxygen mixtures in the treatment of acute asthma: a systematic review. Chest 2003 ; 123 : 891-6.

7.   Fitzgerald J.M., Grunfeld A., Pare P.D., Levy R.D., Newhouse M.T., Hodder R., Chapman K.R, the Canadian Combivent Study Group. The clinical efficacy of combination nebulized anticholinergic and adrenergic bronchodilators vs nebulized adrenergic bronchodilators alone in acute asthma. Chest, (111):311–315, 1997.

8.   Silverman RA, Osborn H, Runge J, Gallagher EJ, Chiang W, Feldman J, Gaeta T,Freeman K, Levin B, Mancherje N, Scharf S. Acute Asthma/Magnesium Study Group.IV magnesium sulfate in the treatment of acute severe asthma: a multicenter randomized controlled trial. Chest 2002 ; 122 : 489-97.

9. Salmeron S, Brochard L, Mal H, Tenaillon A, Henry-Amar M, Renon D, Duroux P, Simonneau G. Nebulized versus intravenous albuterol in hypercapnic acute asthma. A multicenter, double-blind, randomized study. Am J Respir Crit Care Med. 1994 Jun;149(6):1466-70

 

 

 

Patrick PLAISANCE

Jennifer TRUCHOT

Albéric GAYET

Pôle Urgence. Service des Urgences

Hôpital Lariboisière

Juin 2012 PARIS

SFAR